Increts - a cukorbetegség kezelésében


Az inzulin receptor IR egy fehérje-tirozin-kináz, amely az inzulinhoz való kötődés után több célt autofoszforilál és foszforilál, és 3, 4-es intracelluláris jelátviteli útvonalakat indít.

Edit these in your Customizer

Az inzulinra adott IR-foszforiláció fokozásával szenzibilizáló farmakológiai beavatkozások ígéretes stratégiák az elhízás inzulinrezisztenciájának csökkentésére 5. Az inzulin-jelátvitelt ellensúlyozzák a fehérje tirozin-foszfatázok PTPamelyek defoszforilálják és inaktiválják az IR-t.

Az inzulin-jelátvitelben résztvevő PTP-vel végzett vizsgálatok többsége az I. Az alacsony molekulatömegű protein tirozin-foszfatázt LMPTP javasolták az inzulin-jelátvitel szabályozására az IR-defoszforilációval 9.

Az alacsony LMPTP enzimatikus aktivitást kódoló ACP1 allélek a hiperlipidémia elleni védekezéshez elhízott betegekben 10 és alacsonyabb glikémiás szintekhez kapcsolódnak a diabeteses 11, 12 és nem diabetikus betegekben A rekombináns LMPTP a increts - a cukorbetegség kezelésében az IR-aktiválási motívum 15 alapján foszforilálja, és a katalitikusan inaktív LMPTP túlzott expressziója az immortalizált egér fibroblasztokban növeli az inzulin által indukált IR tirozin-foszforilációt 9, ami arra utal, hogy az LMPTP a foszfatázaktivitása révén szabályozza az inzulin jelátvitelt.

increts - a cukorbetegség kezelésében

Szelektív, sejt-áteresztő PTP-inhibitorok kifejlesztését bonyolította a PTP-aktív hely jellemzői, amelyek kicsi, nagy töltésűek és jól konzerváltak a különböző PTP-k között Számos LMPTP-inhibitor-szekvenciát ismertettek 17, amelyek közül a leghatékonyabbak a benzoesavtartalmú tiazolidinek 18, 19, 20, 21 és a bifenil-tartalmú krómok 22, amelyek szubmikromoláris hatásúak. Bár mindkét állvány növeli az IR tirozin foszforilációját a sejtekben, ami azt jelzi, hogy a sejtmembrán permeabilitása megtörtént, szintén gátolják a PTP1B-t, így nehezen használhatók az intracelluláris LMPTP funkciók szétszerelésére.

Jelenleg nincs ismert LMPTP-inhibitor olyan tulajdonságokkal, amelyek in vivo felhasználásra alkalmasak. A szerkezeti vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a sorozat az LMPTP-foszfocisztein köztiterméket köti, és megakadályozta a végső katalitikus lépést.

Egy LMPTP-gátlót találtunk, amely orálisan biohasznosítható volt, és megnövekedett máj IR-foszforiláció, és megfordította a magas pre-főnök diabétesz kezelésére diétás cukorbetegséget.

Menü a nap magas vércukorszinttel

Ezek az adatok azt mutatják, hogy az LMPTP deléció enyhíti a magas zsírtartalmú diétás cukorbetegséget egerekben.

Abs, abszorbancia.

1-es típusú cukorbetegség kialakulása, kezelése

Ezeket az egereket szöveti specifikus Cre rekombináz expresszióval rendelkező törzsekre tenyésztettük inzulin célszövetekben: májban, adipocitákban, makrofágokban és vázizomban. Ábra, d anélkül, hogy befolyásolná a tömeggyarapodást vagy a PTP1B expressziót kiegészítő 3. A vizsgált más szövetekben az LMPTP deléció során nem figyeltek meg különbséget a súlygyarapodás, a glükóz tolerancia és az éhgyomri inzulin szintek között 4.

Ezek az eredmények összhangban vannak az LMPTP-vel, amely elősegíti az elhízás által kiváltott inzulinrezisztenciát a máj IR-foszforilációjával, bár nem zárhatjuk ki a további szubsztrátok lehetőségét. A versenyképes gátlás kedvezőtlenségéhez magas szubsztrátkoncentrációt 0, 4 mM 3- O- metil-fluoreszcein-foszfát, OMFP alkalmaztunk úgy, hogy az enzim Vmax-nél volt.

A szűrési körülményeket az 1. HTS munkafolyamatunk 6. Kétféle specifikus vaccinia H1-hez kapcsolódó foszfatáz VHR17 találatot azonosítottunk. A PubChem-elemzésben 3-at választottunk a további vizsgálatokra a potencia és a hiányosság hiánya alapján. A 3-as dózis-válasz vizsgálatokat a 2b.

A 2-es típusú cukorbetegség és az adag kezelésére vonatkozó előírások

Ábra mutatja. Minden kísérletet két példányban végeztünk. Először az R1 pozícióban vizsgáltuk az alkil-amino-láncot. A 4 piperidinnel való közvetlen kapcsolat kisebb aktivitást eredményezett, míg egy hosszabb lánc 5 megduplázta a hatásfokot. A hosszabb láncon, például a pirrolidinben 6 és a morfolinban 7 lévő szubsztitúciókat toleráltuk, de a vegyületek kevésbé hatásosak, mint a piperidin. Az R1-t aminopropil-piperidin-ként rögzítve, az R2 fenilgyűrűt vizsgáltuk 8. A 2, 3 és 4 pozíciókban a szubsztitúciók toleráltak, és a submikromoláris tartomány bizonyos fokú gátlása volt.

A 18 vegyületet 2-ciano-szubsztitúció; 2c.

Leeches vércukor

Ábra a szerkezeti vizsgálatokhoz választottuk, mivel ez volt a leghatékonyabb és erősen oldható. A 23 képletű vegyületet 4-dietil-amid szubsztitúció; 2c. Ábra in vivo vizsgálatokhoz választottuk, mivel a legjobb hatás és a farmakokinetika PK kombinációját mutatta.

Az R3 pozícióban lévő a Az ebbe a sorozatba tartozó vegyületek mérsékelt vagy kiváló plazma- és mikroszomális stabilitást mutatnak 2.

Összességében az aminopropil-piperidin szubsztitúciója a kinolin mag R1-pozíciójában és a fenilgyűrű R2-helyzetén változó helyettesítések révén ezen LMPTP-inhibitor állvány erőssége a submikromoláris tartományban javult.

Két egymástól független kísérlet adatait mutatjuk be. RFU, relatív fluoreszcencia egységek. A négy egymástól független kísérletből származó átlagos ICso-értéket mutatja.

A vonalak illeszkednek a kétfázisú bomláshoz. A reprezentatív titráló kép vanadát jelenlétében látható. A 23 csökkent a Vmax és a K M értékét 3b. Ábra, cés erőssége növekedett a szubsztrátkoncentráció növekedésével 3d.

Ábra és kiegészítő 8. Azt is megerősítettük, hogy ez a sorozat az LMPTP-t reverzibilisen gátolta, és nem volt bizonyíték a szoros kötődésre 8. A versenyképtelen gátlás az enzim-szubsztrát közbenső termékhez való preferenciális kötődést jelenti. A PTP-katalízis a foszfotirozin 28 foszfátcsoportjára ható aktív cisztein nukleofil támadásával kezdődik.

increts - a cukorbetegség kezelésében

Ez megszakítja a tirozin-foszfátkötést, így kovalens foszfocisztein köztiterméket kap, amely a natív enzim és a szervetlen foszfát 28 előállítására hidrolizálódik. Foszfocisztein-mimetikumot állítottunk elő az LMPTP orthovanadate-val történő előinkubálásával, amely stabil kovalens adduktumot képez a 29 ciszteinnel. A gátló kötődése 3e. Ezek az adatok összhangban voltak az LMPTP-foszfocisztein-köztitermékhez való kötődés következtében fellépő nem versenyképes gátlással, a foszfáttermék kovalens közbenső és végső felszabadulásának hidrolízisével 9.

A Vanadate savas pH-nál fehérje aggregációt okozott, így a foszfát telített körülmények között 40 mM kísérleteket végeztünk. A kristályszerkezetre az alábbiakban leírtak szerint leképezve a legnagyobb eltolódás az aktív hely közelében volt 4a. A szürke szennyeződések elhanyagolható eltolódások voltak, vagy nem rendelhetők el.

Az adatok három független kísérletet reprezentálnak. A kiválasztott maradékokat NMR eltolódással színezzük, mint az a. A szaggatott vörös vonal a foszfát apikális oxigénje A és a Q. A molekuláris felületet az aktív helyen szeleteltük, increts - a cukorbetegség kezelésében feltárjuk a Q szoros illeszkedését a zsebébe.

A formális töltéssel rendelkező atomok ± megjelennek. Teljes méretű kép Töltse le az Excel forrásadatait Ezután meghatároztuk a nem versenyképes mechanizmust közvetítő interatómiai kölcsönhatásokat cukorbetegség kezelésére nőknél. A as humán vagy egér LMPTP-A-val való együttes kristályosítása csak natív kristályokat eredményezett kiegészítő Ezek domináns intermolekuláris rácskontaktusokat fedeztek fel, amelyek eltakarják az aktív helyet, így valószínűleg megakadályozzák az inhibitor kötődését.

increts - a cukorbetegség kezelésében

Megvizsgáltuk a kristályos csomagolást szorosan összefüggő fajokban, és megjegyeztük, hogy a szarvasmarha-LMPTP-ben az aktív hely többnyire mentes volt a 29, 31 rácskontaktusoktól, lehetővé téve, hogy az inhibitor kötődjön.

Úgy döntöttünk, hogy nem helyettesítjük az Rat, mert részt vett egy kristálykontaktusban, és a leginkább távol volt a kötőhelytől. Megerősítettük, hogy a kettős mutáns szignifikánsan növelte a 18 gátló hatását a vad típusú szarvasmarha-enzimhez képest kiegészítő A increts - a cukorbetegség kezelésében mutáns kristályait a natív szarvasmarha LMPTP 29, hez hasonló körülmények között kaptuk, majd orthovanadate oldatba áztattuk, majd ig.

A kristályok nagy felbontásúvá váltak, és a terner struktúrát 1, Å felbontással oldottuk meg, ami értelmezhető elektron-sűrűséghez vezetett a vanadate és a 18 4.

A terner komplexben a vanadát kovalens adduktumot képezett a C12 aktív helyén.

increts - a cukorbetegség kezelésében

S-VO 3- csoport tetraéderes geometriával a vanádiumion körül. A szubsztrátkötő "P-hurok" és az R18 oldallánc egy olyan hidrogénkötés-hálózatot biztosított, amely stabilizálta a köztiterméket A 18 kinolingyűrű érintkezésbe került a vanadát-csoporttal 3, 6 Åaromás felületei az Y párhuzamos aromás halmozás között a zseb hátsó részén és L13 és Y49 hidrofób csomagolás között vannak elöl 4b.

Szigorú étrend a cukorbetegek számára A magas vércukor egy-egy ilyen féktelen étkezés alkalmával nem okoz panaszokat, és valószínűleg ki sem derül, mert a nem cukorbeteg nem méri a cukrát. Viszont hosszú távon káros, mert egységnyi inzulinnal születünk, ha azt ellövi az ember ezekre az alkalmakra, akkor "elfogy" és nem marad későbbre. A cukorterheléses vizsgálat. Ekkor már - hasonlóan az IFG-hez - fokozott a beteg rizikója a.

Kiegészítő A szendvicset a 'jobb' végén D zárta le, szorosan a kinolingyűrűhöz kötve, és erős hidrogénkötést képez a gyűrű nitrogénnel. A zseb alacsonyabb volt a zseb "bal" végén, lehetővé increts - a cukorbetegség kezelésében a 18 összekötő szegmens megjelenését, és az első amincsoportja az E50 oldallánc tetején ült.

A linker rugalmas volt az első amincsoporton túl, és a piperidingyűrű több helyét is fel lehetett ismerni kiegészítő Az érthetőség kedvéért csak egy, az NMR-adatokkal összhangban lévő tájolás látható. Az E50 hosszú távú elektrosztatikus gestational diabetes guidelines képez a linker aminocsoportjával; valószínűleg megfékezhető, hogy közelebb kerüljön increts - a cukorbetegség kezelésében sóhídhoz, az R53 nem szaporított szarvasmarha-maradékhoz.

A 18 benzonitril gyűrű merőleges aromás halmozási kölcsönhatást alakított ki Yvel, amelynek oldalláncja Y fölött feküdt, és befejezte az aktív helyzseb tetejét 4b.

Megjegyezzük, hogy a szarvasmarha LMPTP-nél rövidebb, töltetlen Nnek meg kell növelnie az oldószer expozícióját a zseb bal oldalán, a hosszabb, töltött Ehez képest, ami erősebb kölcsönhatásokat eredményezhet a pozitív töltésű linkerrel.

Továbbá a szarvasmarha LMPTP nagyobb W49 oldallánca Y49 az emberben olyan megkülönböztető orientációt alkalmaz, amely nem képes optimálisan kölcsönhatásba lépni a kinolin gyűrűvel. Ezek a megfigyelések racionalizálhatják a as redukált képességét a natív szarvasmarha-enzim gátlására Teszteltük a Tyr maradékok jelentőségét a mutagenezissel történő gátlás közvetítésében.

Ezek az adatok megerősítik ezeknek a maradékoknak a kulcsfontosságú szerepét a gátlás közvetítésében, és az aromatikus egymásra helyezést az Y és a kinolin gyűrű között, mint lényeges hozzájárulást. Meghatároztuk a humán LMPTP-A kristályszerkezetét foszfátpufferben, és megfigyeltük a tetraéderes foszfátot, amely nem kovalensen kötődött az aktív hely ciszteinhez 4d. Ábra és Kiegészítő A foszfát-foszfor 0, 6 Å-nél nagyobb a vanádium helyén a tiovanadát komplexben, de axiális oxigénje 1, 8 Å-rel tovább terjed.

Az összeütközés enyhítéséhez szükséges konformációs változások racionalizálják az ITC által a foszfát jelenlétében megfigyelt gyengébb kötődést hoz, szemben a vanadát jelenlétével 3e. Ábraés az NMR-rezonancia eltolódások a P-hurokmaradékokban ennek az átszervezésnek tulajdoníthatók.

Az Y rezonancia kis változása, amely kritikus kölcsönhatásokat alakít ki az inhibitorral, racionalizálható azzal a ténnyel, hogy amid NH-csoportja erős intramolekuláris hidrogénkötést képez, amelyet a vegyületkötés nagy mértékben nem befolyásol.

Ahhoz, hogy az oldatban az inhibitor-kötő régiót tovább erősítsük, hidroxil- gyökérnyomást HRF 34, 35 végeztünk, ami lehetővé tette számunkra az LMPTP oldalláncok azonosítását csökkentett oldószer-hozzáférhetőséggel inhibitor jelenlétében.

  1. Látták: Átírás 1 A diabéteszes maculopathia diagnosztikája és kezelése Reverzibilis-e a Delagil-premaculopathia?
  2. Novonordisk cukorbetegség
  3. Kezelés cukorbetegség őssejtek áttekintése
  4. Xfactor és cukorbetegség
  5. Novonordisk cukorbetegség Mi a teendő, ha a vércukor
  6. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és a cukorbetegség diétás kezelés
  7. A diabetes mellitus diagnózisát 2 kezelés

A módosítást 18 aminosav jelenlétében az egyes aminosav-oldalláncok esetében módosítottuk a vegyület hiányában, a vegyület jelenlétében mért sebességgel elosztva. A módosítási arányok 0, 9 és 2, 2 között voltak, középértéke 1, 2 kiegészítő Ábra, f. A kinolingyűrű szorosan illeszkedik a kesztyűbe az aktív hely zsebének oldalához és aljához, és racionalizálja, hogy a kinolingyűrű helyettesítése rosszul tolerálható A linkerben R1 az első csoport N1 a 4f.

Ábrán a kulcselem. Egy amin pozitív pH-értékkel töltődik, és ionos kölcsönhatásokat eredményezhet az Egyel, míg a töltetlen éter 27 vagy a tioéter 28 nem képes. Az 4 amincsoport legkevésbé aktív az N1 egy piperidingyűrűben, amely túl nagy ahhoz, hogy illeszkedjen az aktív hely zsebébe.

Mi a teendő, ha a vércukor 13.1

A legaktívabb R1-szubsztituált analóg 5 hosszú, flexibilis kapcsolóval rendelkezik egy pozitív töltésű gyűrűvel, amely kölcsönhatásba léphet a negatív töltésű fehérjefelülettel. Az elektronegatív oxigén behelyezése a gyűrűbe 7 csökkenti az aktivitást.

Az R2 fenilgyűrűnek három egyedi helyettesítési pozíciója van 2, 3 és 4 a 4f. A fenilgyűrű szorosan egymáshoz illeszkedik az Y aromás gyűrűjéhez, és csak két sztérikusan megvalósítható orientációt biztosít.

A 2-es pozícióban lévő szubsztitúciók általában csökkentik a gátlást, mert kölcsönhatásba lépnek a fehérje felülettel.

Hírek, sajtószemle külföldről - április - MSKT

A 3-as és 4-es pozícióban lévő szubsztitúciók az oldószerbe mutatnak és jól tolerálhatók 4e. A -CN-szubsztitúció egy benzonitril-csoportot hoz létre, amely szokatlanul magas dipol-momentumot okoz, melyet a fenilgyűrűtől a -CN-csoporthoz való elektron-kivonás okoz.

A kapott fenilgyűrű pozitív töltése kedvező kölcsönhatásokat generál a fehérje felülettel és más aromás csoportokkal. A 4-es pozícióban a -CN-vel történő helyettesítés a 2 4 vagy a 4 pozícióban 20 vagy a -CONH2 22 és a -CON Et 2 23 amidcsoportoknál a 4 legerősebb vegyületet képezi, amelyek egy telítetlen atom, amely közvetlenül kapcsolódik a gyűrűhöz, amely egy vagy több elektronegatív atomhoz kapcsolódik.

increts - a cukorbetegség kezelésében